全合成的意义是什么？

最近写了一篇长文《关于维生素B12全合成的详细解析》，就来这里投一下。

相信看完之后，你就明白全合成的意义了。

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谨以此文，纪念维生素B12被人类发现90周年。

注：如果本文中有任何错误或疏漏，请务必联系作者或在评论中写出。不胜感谢！

1.前情提要

维生素B12（，又名钴胺素，缩写 ），这种物质（其实严格来说是一类物质）如今早已家喻户晓。作为唯一一种含有金属元素的维生素，其中心的 原子赋予了它鲜红的色彩，也让它有了一个别称：红色维生素。

巧合的是，鲜红的维生素B12最重要的作用之一，就是为我们的身体制造鲜红的血液。具体来说，维生素B12是一种辅酶，参与红细胞的制造与成熟，也参与某些氨基酸（如蛋氨酸）和胸腺嘧啶在体内的合成。总之，它在人体内发挥着非常重要的作用，是维持正常代谢和机能不可或缺的物质。

同时，维生素B12是也结构最复杂的维生素。它的化学式为 ，分子量高达 ，拥有一个咕啉（）大环（注意它与卟啉结构的区别）、一条结构类似于核苷酸的长链、 个具有手性的碳原子和一个在中心配位的钴原子，如下图：

（注：严格来说，氰钴胺素只能算是维生素B12的一种，但一般可以把它当做维生素B12的代表。下文中所有“维生素B12”字眼基本都指代这一物质。）

虽然维生素B12对正常生理活动非常重要，但是高等动植物却不能自行制造维生素B12。自然界中，这种物质主要依靠细菌等微生物供给，而我们则必须依靠摄食来补充。

人类对维生素B12的认识是漫长而曲折的。 世纪 年代，英国医生 首次描述了一种致死的恶性贫血，并发现这种疾病与患者的胃部受损有关。之后的几十年间，人们一直在试图搞清楚这种病的根源，但进展寥寥。直到 年，美国科学家 提出了著名的双因子理论来解释发病机制：病人由于胃部受损，缺乏一种内因子（），导致其无法从食物中吸收一种外因子（），进而导致患病。

刚开始，许多科学家都对这套理论不以为然。直到 年，、 和 三人真的发现且分离出了这种“外因子”，并将其取名为维生素B12，对应的争论才偃旗息鼓。三人也因为这项重大成果获得了诺贝尔生理学或医学奖：

（上图：三位发现维生素B12的科学家）

年， 等人得到了纯的维生素B12。随后，对其复杂结构的破译轰轰烈烈地展开。 年之后， 年， 等人用X射线衍射法彻底破解了它的结构，并因此获得了 年的诺贝尔化学奖。

好，既然结构已经确认，那么下一步当然就是合成这种物质。可是，它的结构是如此巨大而复杂，简直令人望而生畏。当时的化学家们都将其称为有机合成界的珠穆朗玛峰。（虽然后面又出现了更加复杂的物质（Link：岩沙海葵毒素的全合成）拿走了这一称谓）

（上图：维生素B12的球棍模型，其中黑色：，白色：，红色：，橙色：，蓝色：，粉色：）

但是，人类并不会因此放弃。

从 年开始，瑞士化学家 等人就开始致力于攀登这座高峰，成为了这项工作的先行者。 年，德国化学家 等人加入了攀登者的行列，并成功完成了从钴啉胺酸（）到维生素B12的半合成。 年，刚刚完成叶绿素A全合成（Link：叶绿素A的全合成）的“有机合成艺术家” 带领着他的课题组加入了进来，并很快与其他研究者取得合作。最终， 年，在整整 年的光阴之后，这项超过 位研究者参与的、跨越半个地球的“有机合成化学史上最疯狂的工作”终于宣告成功。

（上图：《维生素B12的全合成》论文影，，伍德沃德。参与工作的其他课题组也发表了各自的论文。）

在下文中，我们将会详细讨论这条凝聚了上百人心血的维生素B12全合成路线。不要因为它的复杂而感到畏惧，请相信我，当你逐渐理解它的时候，你会发现它的精巧和美丽。它是一件巧夺天工的艺术品。

在上帝创造的自然界的旁边，化学家们又创造了一个新的世界。 ——伍德沃德，

2.概述

与叶绿素A一样，维生素B12也是一个相当脆弱的分子。它只有在 的狭小区间内才能长时间稳定，而一旦 或是 就会迅速分解。它的热稳定性也不好，在 以上也会彻底分解。这无疑是给全合成工作带来了巨大的挑战。

但是，这还并不是合成过程中最大的难点。前面提到，维生素B12拥有一个咕啉大环（下图中紫色部分）——这是整个分子的核心结构。它由 个氢化的吡咯环拼接而成，具有显著的不对称性。由于无法形成 电子的环流，咕啉环没有芳香性，性质十分脆弱，且周边分布着众多的手性碳原子。当时的手性合成技术还远没有现在成熟，因此在维生素B12之前，人们还从来没有成功合成过咕啉衍生物。

（上图中：紫色标出了咕啉结构；虚线框框出了所有手性碳原子）

年，分子下方的那条类似于核苷酸的长链被 等人成功合成——这也算是全合成中的第一个阶段性成果。于是，后续合成工作的目标变成了钴啉胺酸（如下图），而咕啉结构的构建也随即成为了核心问题：

解决这一问题的思路是将整个分子劈成两半（如下图），然后再将它们拼接到一起。其中，左半部分被命名为 ，由 的团队负责合成；右半部分被命名为 ，由 的团队负责合成：

现在，分工已经确定，全合成的介绍也将正式开始。

本文中涉及的主要有机反应清单：

1. 加成；
2. 反应；
3. 还原；
4. 臭氧化反应；
5. 羟醛缩合反应；
6. 重排；
7. 反应；
8. 同系增碳反应；
9. 偶联反应；
10. 酰胺水解反应；
11. 盐的烷基化反应。

3.逐步合成分析

3.1 左半部分的合成

左半部分的合成起始于一种普通的吲哚衍生物——甲氧基甲基吲哚——虽然现在它看上去似乎与目标完全不沾边。首先，用格式试剂（这里使用的是甲基碘化镁，）与溴丙炔与它反应，在 号位上接上一个炔丙基：

实际上，这个反应的立体选择性并不好，得到的产物是外消旋体，在后续的步骤中会将其分离。

下一步，在路易斯酸（此处使用 ）与 物种的催化下，碳碳叁键与甲醇发生著名的 加成反应，得到烯基醚；随后，分子内自发环化，最终得到一个三环结构的酮：

（注：由于 号位有甲基的存在，导致有一侧的进攻受阻，因此产物的立体构型是单一的。）

现在，我们先把产物放在一边备用，来处理第二个合成起始物。它被称作樟烯酸甲酯（，见下图），是樟脑经过一系列反应后得到的产物，很早之前就被人们合成。伍德沃德之所以选择它，主要是因为它拥有一个继承自樟脑的手性碳原子。

首先，用氢化铝锂（）处理 樟烯酸甲酯，将其还原为醇；随后再用铬酸（）氧化，得到一种醛；最后，使用著名的 反应得到一个碳碳双键：

反应是一个重要的烯烃合成反应，其机理在之前的几篇文章中都有提及，在此便不再赘述。

接着，我们用酸将得到的酯水解，再用氯化亚砜（）将其变为酰氯。酰氯随即与刚才合成的那个三环结构的酮反应，两者结合在一起形成酰胺结构：

随后是一个精彩的环化反应：在丁醇钾（）的作用下， 号碳原子上的氢原子被夺去，形成烯醇负离子；烯醇负离子进攻附近 不饱和的羰基环化。由于分子的构型已经固定，进攻只有一个方向，因此得到了单一立体构型的产物：

（注：这里的编号表示了该碳原子最终在咕啉环中的位置）

接下来，用乙二醇（）保护 号碳原子上的酮羰基。由于分子中还有一个酰胺结构（位于 号碳原子），所以我们还得用 盐再次进行保护（注：酰胺中的羰基无法被乙二醇保护）：

之所以要这样做，是因为下一步要用到一个比较强烈的反应，即著名的 还原反应。在液氨中，用过量的碱金属（这里使用 ）处理这一物质，右上方的苯环被还原为环己二烯结构；随后用酸处理之，经过双键移位后得到 不饱和酮；同时，上一步的保护也被脱去：

还原是非常经典的自由基还原反应，在有机化学史上具有重要的地位。反应机理如下图所示：

显然，对于带有取代基的苯环来说，最终生成的烯烃的位置选择性，是由中间体的稳定性决定的。一般来说，连接着吸电子基团（）的碳原子最终不会带有双键，而连接着给电子基团（）的碳原子最终会带有双键。例如：

（注：想要更深入了解 还原的位置选择性的读者请见参考文献 ）

如果具体到我们这个反应，你会发现：苯环的 三个位置都带有给电子基团，所以还原产物是单一的。没错，这也是伍德沃德刻意的设计：

应该说，课题组的设计总体来说是成功的——两步反应的总产率达到了惊人的 。但它们很快发现了一个问题：产物中 号碳原子的构型与预料中的不符。

理论上，从化学动力学角度，由于附近甲基的空间位阻， 原子应该结合在甲基的异侧；但从化学热力学角度， 原子与甲基在同侧时能量更低，也就更加稳定。但实际是，我们得到的几乎全是热力学控制的产物——而那并不是我们想要的。课题组尝试改变反应条件，但都无济于事：

在关键时刻，伍德沃德表现出了超乎常人的冷静。经过分析，它认为： 号碳原子是特殊的，在特定条件（比如酸性或碱性条件）下，它可以通过互变异构的方式转换自己的构型（注：一般来说，构型固定之后不会轻易翻转，因为构型翻转需要断开化学键）。由于物质总是自发地趋向于稳定，所以并不是我们制不出 型，而是 型产物会迅速变成在热力学上更稳定的 型：

既然如此，我们是不是也可以利用这一特性，把构型翻转回来？只需要通过某种手段，让 型比 型在热力学上更稳定就行了。于是，他在论文中写道：

我们相信，如果他能在我们不需要的时候大量生成，那么至少在原理上，对它进行必要的翻转不是一件困难的事情。 ——《在天然产物全合成中的最新进展》，伍德沃德，

他决定，暂时先不管这个构型问题，继续原有的计划。

下一步，用羟胺（）处理产物，把分子中的两个羰基都变成肟。事实上，只有 号碳原子上的肟是我们需要的，但是对于羟胺来说，两个羰基的活性差不多（即使其中一个羰基是 不饱和的），因此我们很难在这一步区分二者，只好先把它们全部变成肟：

当然，我们还要把那个不需要的去掉。在非常温和的条件下，用一定量的亚硝酸（）与乙酸处理，可以把不需要的那个 不饱和的肟基除掉，而 号碳原子上的肟基不受影响：

事实上， 号碳原子上的肟基并不会马上用到，但后续的反应会产生越来越多的羰基，如果把这一步放到后面，那反应将更加难以控制。读者可以先猜一猜这个肟基后续会发挥什么作用。

回归正题，接下来登场的是著名的 臭氧化反应。在低温下用臭氧处理该物质，分子内的两个碳碳双键被打开，形成臭氧化物中间体；随后，加入高碘酸（）氧化；最后，加入重氮甲烷（）进行酯化：

生成臭氧化物中间体的机理如下图所示。由于这一中间体很不稳定，所以 臭氧化一般需要在低温下进行。

接下来，在四氢吡咯的催化下，分子左下角发生经典的羟醛缩合反应，得到 不饱和酮的结构；随后，用甲磺酰氯（）处理，将 号位上的肟基保护起来；最后，再来一遍 臭氧化，双键断裂，得到 号位的酯结构：

之所以如此大费周章，是因为伍德沃德准备要下一局大棋。现在， 号位上的肟基终于真正要出场了——它将引导著名的 重排反应。在 下，用聚苯乙烯磺酸（，缩写 ）和甲醇处理之，首先发生碳骨架重排， 号碳原子与 号碳原子分离；随后， 号氮原子亲核进攻附近 号碳原子的羰基，形成一个五元环；接着，中间体消去 分子水，形成 号碳原子上的双键，从而形成烯胺结构；最后，烯胺亲核进攻附近 号碳原子上的酯基，在类似于羟醛缩合的反应后形成一个六元环状的 不饱和酮结构。与此同时，在 号位上，原来的内酰胺环被打开，从而完成整个反应历程：

或许你已经在感叹这个反应的巧妙，但相信我，精彩并未结束。我们得到的产物被命名为半咕降甾酮（，关于这个名字有兴趣的可以看下面的“说文解字”）。还记得 号位那个错误的构型吗？课题组发现，在一系列反应后，居然有一小部分产物的构型又翻了回来。也就是说，我们实际得到的是两种对映异构体的混合物。为了便于区分，课题组在它们的名字前加上了 和 的前缀，如下图：

说文解字：（半咕降甾酮） “”是单词 （咕啉）的一半，表示这种物质最终会变成咕啉环的左半部分； “”源自单词 （降甾醇，也泛指去甲甾族化合物），表示如果把 原子换成 原子的话，那么这个物质就具有降甾醇的碳骨架； “”是酮类化合物的后缀，源自单词 。

虽然构型翻转回来的只占了一小部分，但这给了课题组解决问题的希望。他们很快又发现， 号位上的内酰胺结构可以在强碱的作用下断裂。于是，一个精妙的翻转构型的方法出现了。

观察 号碳原子，你会发现它左侧的 号碳原子因为内酰胺结构而被“锁”在了一个固定的位置，连带着附近的 号碳原子也无法自由移动。这就相当于， 号碳原子的左侧是一个“动不了”的基团，所以空间位阻自然也比较小。而一旦我们用强碱把内酰胺环打开，那么这个基团就会重新“获得自由”，产生巨大的空间位阻。

那这又有什么用呢？前面提到， 号碳原子是特殊的，在合适条件（比如酸性或碱性条件）下，它的构型可以通过互变异构翻转。我们观察到，在 半咕降甾酮中， 号碳原子右侧的丙酸酯基与 号碳原子左侧的基团是位于同侧的。原来在被“锁住”时，由于空间位阻小，这种构型在热力学上是有优势的，但现在那个被锁住的已经“解放”了，空间位阻急剧增大，这种构型就变成了两个大基团贴在一起，热力学上的优劣就此逆转。于是， 号碳原子的构型翻转，从 型变成了 型。最后，我们只需要重新加酸至中性，分子就会重新环化——此时就算分子发现自己被耍了，构型也变不回去了，因为碱性条件已经丧失。就这样，我们成功把 半咕降甾酮变成了需要的 半咕降甾酮：

接下来，在酸性条件下，用甲醇和苯硫醇（）的混合物处理 半咕降甾酮。由于活性差别，二者会分别进攻 号位和 号位上的羰基。最终，六元内酰胺环断开， 号位上形成硫醚结构。

现在，我们手上的物质到底对应咕啉环的哪个部位已经可以看得很清楚了。如果你觉得不够清楚，那我们就把它旋转一下：

随后，在低温（）的甲醇中用臭氧处理该物质，双键断裂，并在 号位上生成 的结构。接下来，用液氨处理之， 号位上形成末端酰胺结构：

（注：其实 这个基团是有一个专有名的，读作you基， 则名为you酯基，但我死活打不出来这个you字，还请各位指教；下文中我会把 称为“硫酯”，而把 称为“硫羰酯”，请注意区分）

最后一步，在还原剂硼氢化钠（）的作用下， 号位上的醛被还原为醇；加入过量的甲磺酸酐（），将醇甲磺酰化的同时为 号位上的末端酰胺脱水，得到一个氰基（）；最后加入溴化锂，左半部分“”的全合成就大功告成了：

然而，这也只是一半而已。接下来，舞台交给 的课题组，他们将要带我们去看看，分子的右半部分（“”）是怎么合成出来的。

3.2 右半部分的合成

相比于 课题组的工作， 课题组设计的合成路线更为简短，但同样精妙。

右半部分的合成起始于三种结构简单、产量巨大的重要化工原料：乙醛酸（）、丁酮（）和丁二烯（）。前两者在酸催化下发生交叉羟醛缩合反应，得到一种烯基酮酸；随后，在四氯化锡（，作为路易斯酸）的催化下，该物质与丁二烯发生著名的 反应，得到一种环己烯的衍生物：

反应（又名双烯加成反应）在有机合成中非常重要，其机理在前几篇文章中已有提及，而在这篇文章的后记中，我还会简要说明全合成工作为这个反应带来的发展。

接下来，用过量的 试剂（三氧化铬（）溶于浓硫酸）处理该物质，环状烯烃结构的双键随即断裂（此处反应条件非常强烈，一般来说 试剂不会氧化双键），生成一种带有三个羧基的中间体；该中间体随后自发环化，形成双内酯结构，产率 ：

关于 氧化剂断裂双键的机理，一般认为是先生成环氧化合物，随后生成邻二醇，最后在过量氧化剂的作用下，碳碳键断裂，得到二酸产物：

言归正传。下一步要用到的是 同系增碳反应，顾名思义，这个反应可以为羧基增加一个同系碳原子。在 作用下，分子内的羧基首先变成酰氯；加入 ，在亲核取代之后，同系碳原子随即被引入；在 的催化下，分子放出 形成卡宾酮中间体，随后发生重排反应，最终在 的作用下变成酯，三步反应总产率 ：

随后，在甲醇中用定量的 处理该物质，可以将其中一个内酯基团转化为内酰胺。由于特殊的双内酯结构，该物质的羰基具有更强的亲电性，所以在室温下反应就可以快速进行：

反应产率约为 （其余的 大多都是另一个内酯基团被变成了内酰胺）。可见，这个反应的选择性其实并不显著。

但不管怎样， 的产率也算是能接受了。现在让我们把产物分成两份，并对它们进行不同的处理。第一份的处理很简单，在 中，用一定量的五硫化二磷（）进行硫化， 号位的内酰胺结构被转化为硫内酰胺，而分子中的其他酯基则不受影响：

五硫化二磷（）的分子结构与所谓五氧化二磷（）类似，实际上是以 形式存在的。作为一种重要的化工原料，它在有机合成中经常被用于将羰基转化为硫羰基。后来，人们又以它为基础制得了威力更强的版本，也就是著名的劳森试剂（）。 硫化的机理如下，有点类似于 反应的机理：

扯得有点远，让我们来看看第二份是怎么处理的。在乙醚（）中，用 裂解内酯环，随即消去 分子水生成 号位上的双键；为了防止需要的酯基被水解，反应体系中还添加有一定量的 。最终产率约为 ：

接下来，在三氟乙酸（，缩写 ）的作用下，该物质与 加成（与加 的机理类似）。随后，硫原子进攻附近的酯基，形成五元环状硫酯（）结构：

之所以要大费周章把它搞成硫酯，是因为在威尔金森催化剂（）和氰化钠（）的作用下，硫酯容易发生脱硫化羰反应，从而把那个不需要的碳原子去掉；随后再用 处理，得到 号位上的双键。这个反应同时也会产生一种有三元环结构的副产物，因此产率并不是很高：

（注：由于涉及过渡金属催化，机理相当复杂，所以此处展示的机理是简化过后的。想要进一步了解的读者可以自行查阅相关文献。）

好，现在两份都已经完成了各自的处理，是时候把它们结合起来了。为了这一步， 开创了一个全新的反应，也就是如今已被我们所熟知的 偶联反应。

偶联反应需要一个硫酰胺和一个烯胺。在过氧化苯甲酰（）的作用下，两分子硫酰胺首先发生氧化自偶联；随后，烯胺进攻自偶联产物，二硫键断裂得到硫桥结构，又自发异构化为环硫化合物；最后在 化合物（此处使用三乙氧磷，）作用下，硫原子被拔去，完成整个偶联反应：

必须说，这个反应设计得非常巧妙，但它的通用性并不好，因为底物之一的烯胺与亚胺是互变异构体，且一般平衡偏向后者。因此，有人对这个反应进行了改进，而稍后我们就会看到这种变异的 偶联反应。

偶联反应之后，距离完成只差最后一步了——将 号位的酰胺结构硫化。这一次，分子内多出了许多结构，为了保证它们不被破坏，课题组在多次实验后选择了在甲基汞离子（）催化下用 直接硫化的方案，并最终以高产率得到了目标产物：

就这样，右半部分“”的全合成也宣告成功。接下来，就该把它们拼起来了。

3.3 咕啉环的拼接与修饰

这一部分的工作是两个课题组各自完成的，但篇幅所限，我们主要来讲一讲 课题组设计的合成路线。（事实上，两条路线的大体思路是基本一致的）

拿到了左右两半后，首要的任务当然是将它们先拼在一起。 果断采用了 偶联的一种变异反应。这种变异将其中一种底物从烯胺变成了活泼卤代烃，从而使反应的通用性大大增强；利用它，就能轻松地在 号位上完成偶联：

接着，在 甲基吡啶催化下用一定量的 处理之， 号位的内酰胺和 号位上活泼的内酯结构被硫化，分子中其他普通的酯基不受影响；随后加入 盐对硫羰基进行甲基化：

补充一句， 在硫化酯基时一般先会生成硫羰酯，也就是 结构，但在碱性试剂作用下，硫羰酯会变成通常更稳定的硫酯（）结构。对 号位内酯结构的硫化就大致经历了这一历程。

下一步，使用二甲胺（）打开硫内酯环，得到 号位的酰胺结构，同时在 号位上发生消去反应，生成双键。这个反应看似简单，但课题组却花费了不少时间去修正反应条件，才使反应的产率足够令人满意：

随后，课题组打算引入中心配位的 原子。一开始，课题组并没有预料到这一步的困难，但他们马上就会知道了： 是一种极其有效的催化剂，可以迅速催化该物质分解，让前面的一切努力都变成白忙活。有人会问：为什么一定要这么着急地把 原子放进去呢？因为在下一步，我们将要进行 号位和 号位碳原子的偶联。还是由于空间位阻，此时 号和 号碳原子虽然在纸面上看起来很近，但实际上距离很远——这就导致分子内的偶联反应难以进行。下图是由计算机渲染得到的，大家可以直观感受一下两者的距离：

（上图：目前我们手中化合物的空间结构，绿色圈出的是 号碳原子，粉色圈出的是 号碳原子）

如果此时我们成功地将中心的 原子塞进去，那么整个分子的空间结构都会因此改变。 两个碳原子会被强行“拉拢”，从而使得它们之间的偶联反应可以顺利进行。想到这里， 下定决心要攻克这道难题。它一定是有解的！维生素B12就在那里，它的存在，就是问题有解的最好证明！带着这份信念，课题组花了整整一年的时间，尝试各种方法和反应条件，同时也尝试揭秘 催化分解的机理。最终，他们找到了。

在最终的目标中， 原子的氧化数应为 ，但在几百次实验之后，课题组确信：正是 破坏了分子的结构。所以，最终的解法就是：先在 中用无水氯化钴（）处理，让 进入配位体系；随后加入 水溶液，利用 离子强大的配位能力把 “锁”在分子的中心；等到万事俱备了，再将 用空气氧化成 。此时，就算是 想搞破坏也不可能了：

补充一句，此处的无水氯化钴也不是随便选择的。很早之前就有人发现， 和 似乎对于钴络合物的形成具有催化作用，虽然这种作用的机理尚不明确。到了这里，如果不用无水卤化物的话，那么 会很难进入配位体系，也就没法进行下一步的反应了。

难题解决之后，后面的反应就如同预料一般顺利了。在 （二甲基乙酰胺，）中用有机碱 进行催化，偶联反应就可以高产率地进行：

现在，整个咕啉环的拼接已经宣告成功，接下来便是对其进行修饰。在 中用碘单质氧化该物质， 号位的 键断裂，分子右上角的 号位的酰胺结构变成内酯：

下一步，我们需要在 号位和 号位上各补上一个甲基（或许很多人都没有注意到这两个位置缺少一个甲基）。在环丁砜（溶剂）中，用苄基氯甲基醚（）可以直接活化 号位上的 键并取代之；随后加入苯硫醇（）， 号碳原子上的苄氧基（）随即被取代；接着，用兰尼镍（）进行还原脱硫反应， 号位上的内酯结构也随即被破坏，游离出羧基；最后用 进行酯化，完成整个反应历程。

有人可能会问，为什么 号位上的氢原子没有被取代呢？观察分子的结构就能发现， 号位周围的空间非常拥挤，附近的 号位的碳原子都是完全取代的（其实，上一个反应的目的就是将 号位完全取代，从而增大空间位阻），就像是一道屏障一般阻隔了试剂对 号位的进攻。这足以保证这个反应的选择性：

随后，我们需要把 号位的氰基（）水解成羧基（）。由于分子中有众多易水解的酯基，所以这并不是一项简单的任务。课题组选择先用浓硫酸处理该物质，将氰基水解为末端酰胺。没错，虽然一般浓硫酸是以“脱水剂”的身份出现的，但这里它扮演了一个相反的角色。这里的反应条件看似强烈，但主体的咕啉结构基本没有遭到破坏。

除此之外，浓硫酸还起到了一个意料之外的作用。分子中的 号碳原子可以通过互变异构的方式转变自己的构型，而浓硫酸恰好提供了这个条件。最终， 号碳原子的 平衡为 （我们需要的是 型）：

接下来就是考虑如何将酰胺结构水解成羧基。为了防止酯基被水解，课题组首先考虑了使用亚硝酸酯（通式 ）作为水解试剂。遗憾的是，亚硝酸酯虽然出色地完成了水解任务，但它同时也会将分子的 号位亚硝化。为此， 课题组筛选了众多亚硝酸衍生物，但都无济于事。最终，这一方案被放弃了。

在此关键时刻，隔壁的 课题组送来了助攻。简单来说，他们发明了一种强大的亲电试剂（在此就姑且称之为 亲电试剂吧），可以通过氟硼酸银（）与一种环己胺衍生物反应生成。在非常弱的酸性条件下（可以用酸碱缓冲体系），它就可以将酰胺转化为羟乙醛酯。最后只需加入 ，就可以将活泼的羟乙醛酯转化为羧酸：

这个反应的设计极其巧妙，而且在面对如此复杂的底物时也可以给出超过 的产率—— 评价这个反应“狡猾而优雅”。后续的研究证明，这个反应对于几乎所有酰胺都是有效的，不仅限于末端酰胺。如今，我们一般把它称为 酰胺水解反应，在复杂天然产物的合成中常会用到。

或许是不愿落后于人， 课题组很快也发现了这个问题的另一种解法：在四氯化碳（）中用 和四氧化二氮（）代替亚硝酸酯，就可以将酰胺有效水解，同时分子的 号位不再被亚硝化。反应产率 ，虽然比 的方法差了点，但如果从经济上考虑，那 的方法显然是更优的：

现在，距离成功合成钴啉胺酸只差一步了：将分子中的六个酯基全部转化为酰胺。在 左右用氨（）与乙二醇（）大致 的混合物处理该物质，可以以高产率得到一种结晶。但令人大跌眼镜的是，它根本不是钴啉胺酸！

这种物质的化学性质与钴啉胺酸几乎一致，且两者具有基本相同的红外光谱、电子光谱，甚至于连纸色谱、平面色谱都完全无法区分二者。只有高压液相色谱系统告诉我们：它们不一样！如下图所示，课题组得到的物质在化学式上比钴啉胺酸少了两个 。在它的右上角， 号碳原子形成了内酰胺结构。课题组将这种物质称为“伪钴啉胺酸”（）：

为什么分子会莫名其妙地去掉两个 ？难道是有空气混进了反应体系？在反复检查之后，课题组排除了这种可能。那它到底为什么会被氧化呢？等等，分子中心还有一个配位的 原子！ 猜想，中心配位的 可以通过某种机制变成 。由于 具有很强的还原性，所以它会迫使分子会放出 ，并把自己变回 。

所以，该怎么解决这个问题？一开始，课题组希望找到一种合适的还原剂，将伪钴啉胺酸还原成钴啉胺酸。他们搜寻了好几个月，但根本没有收获。就在此时，他们意外地发现，只需将少量铵盐（比如氯化铵 ）加入反应体系，效果就立竿见影。伪钴啉胺酸从产物中消失了，取而代之的是几乎 产率的钴啉胺酸：

为什么铵盐会有这么神奇的效果？ 认为，生成伪钴啉胺酸的机理中可能包含一个酰胺负离子中间体（），而铵根离子（）可以有效地淬灭酰胺负离子，从而抑制了伪钴啉胺酸的生成。

由于没有详细研究， 并没有在论文中给出生成伪钴啉胺酸的详细机理。但这或许已经不重要了，因为这一步的完成，标志着维生素B12的全合成宣告成功。这座“有机合成界的珠穆朗玛峰”，就这样在人们的齐心协力之下被征服了。这一年是 年。

但是，我们的旅程还没有结束。毕竟，钴啉胺酸距离维生素B12还差一个结构类似于核苷酸的侧链，那这个侧链又应该如何合成呢？

3.4 核苷酸侧链的合成与拼接

在概述中已经提到，这一部分的工作是德国化学家 等人在 年完成的，所以对于 来说，这部分的合成方法是现成的。但无论怎么说，这条侧链都是维生素B12的一部分，所以一篇完整的全合成介绍是少不了它的。

由于侧链的结构类似于核苷酸，所以 的课题组也采用了类似于核苷酸的合成策略。但值得注意的是，这条侧链的“碱基”并不是 中的任何一个，而是一种苯并咪唑；磷酸基团则是接在核糖结构的 位，而不是 位：

合成的起始物是一种有机染料工业的重要原料： 二甲基邻苯二胺。在多聚磷酸（或其他较强的酸）的作用下，它可以与甲酸缩合得到 二甲基苯并咪唑：

（注：较新的研究发现，上反应可以在 中被三甲基氯硅烷（）催化，在此条件下产率可以达到 。上图中展示的反应条件是上世纪使用的，产率相对较低）

这样一来，碱基就搞定了。随后登场的是一种核糖的衍生物：四乙酰核糖——它直到今天都是核苷酸合成中的重要试剂。在二甲苯中，它与刚才制得的 二甲基苯并咪唑在 号位发生缩合反应；将反应的产物用 处理，脱去多余的乙酰基后得到结构类似于核苷的物质：

下一步，在低温下用三氯氧磷（）和磷酸三乙酯（，做溶剂）处理该物质，得到 号位的二氯磷酸酯结构；随后用强碱处理之，得到 号位的环状磷酸盐：

接着，在很弱的碱性（）条件下，用铈离子（，此处由于碱性太弱无法产生氢氧化铈（）沉淀；最近有研究指出，实际上起作用的是 在此条件下部分水解产生的簇状羟基配合物）催化环状磷酸盐部分水解，可以得到 号位的磷酸（副产 位的磷酸）：

下一步，我们要把 磷酸与异丙醇胺（，有两种旋光异构体，此处使用 异丙醇胺）缩合成磷酸酯。为了防止氨基的干扰，课题组首先将其与苯甲醛（）反应，把氨基保护起来；随后，在强碱正丁醇钠（）的作用下，两者顺利地发生缩合反应；反应结束后用乙酸水溶液脱去保护基，就能得到这条完整的核苷酸侧链：

最后，我们需要把这条侧链“装”到钴啉胺酸上。为此，课题组测试了多种反应条件，最终选择使用柠檬酸铵溶液和异戊醇的混合物处理。二者顺利地发生脱水缩合反应，以 的产率得到最终产物：

随后，该物质在此条件下可以自发消去一个 分子，而侧链顶端的 原子则会自动进入中心 原子的配位体系，从而得到成品维生素B12：

至此，那一抹亮丽的红色终于出现在了人们眼前。

4.总结与后记

这或许是全网最完整、详细的介绍维生素B12全合成的中文文章了。全文字数超过了一万五千，也有八十多张配图。如果喜欢还请多多支持，谢谢！（上次说的关于牛胰岛素全合成的解析已经在写了，但由于资料和时间问题，我也不敢说什么时候可以写完）

维生素B12的全合成是有机合成界前所未有的壮举。毫不夸张的说，这项工作可以成为划分“近现代”有机化学和“当代”有机化学的分界线。它的意义远不止拓展了有机合成复杂性的界限，更重要的是，它的成功沉重打击了几百年来“化学局限论”的思想，让人们开始相信：化学真的可以为人类创造一个新的世界。

即使抛开思想上的启迪，这项工作在实际上的意义也不遑多让。在此次全合成中首次亮相的 偶联反应已经成为构筑碳碳键的重要手段，在许多药品的工业化合成中得到应用； 等人合成侧链的方法在之后的岁月中被不断改进，衍生出了众多重要的核苷酸化学合成法，为今日腺苷、肌苷、、 等生物分子的大规模合成打下了基础，也成为了遗传物质化学合成的支点之一；咕啉环的人工合成法指导了人们探寻生物体内咕啉结构的构建，并最终将其合理化，阐明了生物合成维生素B12的机理； 团队在合成过程中阐明了互变异构导致的构型翻转，再一次提升了人类对于手性的认识，指导着后世几乎所有的手性合成方法；合成过程中发现的 元素的显著催化作用，到今天已经发展成为有机合成的一种强大策略，诸如 催化的偶联反应、环加成反应、消去反应等令人眼花缭乱；合成过程中， 和他的学生 发现了 反应在不同条件下的立体选择性，两人进而将这些规律总结、归纳，最终提出了名震整个有机化学界的轨道对称守恒原理，也叫 规则——这被认为是近年来化学理论方面的最大成就。

（上图：轨道对称守恒原理的简单图示）

在科学家们的努力之下， 年，维生素B12的生物合成机制被基本阐明。在此之后，人们开发出了维生素B12的生物合成技术，这才有了今天能够直接在药店里买到的维生素B12药片。然而，谁能想到，在这种不起眼的廉价药品背后，暗藏着 余年来无数科学家为之不懈奋斗的史诗。

年，积劳成疾的伍德沃德因心脏病突发去世，享年 岁。他在去世的前一天仍念念不忘那还未完成的赤霉素（）全合成。最终，他的学生带领着剩下的课题组成员完成了这项工作；而在他去世 年后，他的另一位学生 将完成有机合成界“新的珠穆朗玛峰”——岩沙海葵毒素（）的全合成。如果伍德沃德能看到，想必他一定会倍感欣慰吧。

（超链接：关于岩沙海葵毒素全合成的详细解析）

相比于伍德沃德，另一位主角 教授并没有在这次伟大的工作中收获多少名声，如今或许也没有多少人记得他的团队也是维生素B12全合成的重要参与者。更鲜有人知的是，在完成这项工作之后，他选择以维生素B12为切入点，研究两个根本看不到终点和希望的课题：生命的化学起源和演化对于天然产物的构建。尽管这注定是一条无比艰难的路，但他仍然义无反顾地走了下去。

（上图：《潜在原始生物分子结构的病原学：从维生素B12到核酸，关于生命化学起源的探讨》论文影，，）

“我们可能永远也无从知晓”，这句老生常谈的话只会引导我们放弃寻找生命起源问题的努力······但对大自然创造生命之原理的探索永远不会真正结束，因为这是我们在探索我们自己的起源，探索我们自己的曾经。 ——《潜在原始生物分子结构的病原学：从维生素B12到核酸，关于生命化学起源的探讨》，，

于 年去世，享年 岁。显然，直到去世他也没有找到这两个终极问题的答案。但是，他的学生们接替了他，在这条看不到尽头的道路上继续前行。

伍德沃德曾经说过一句流传很广的话：合成，是一门艺术。但我认为，不光是有机合成，任何科学探索，都是伟大的艺术。

而艺术，需要人们不断地去传承与创新。

5.参考文献

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来源：知乎 www.zhihu.com
作者：mekdull

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